强直性脊柱炎的细胞因子研究背景和影像学诊断

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis AS）是一种主要累及中轴骨骼的慢性炎症性免疫病。本病的标记性特点是骶髂关节炎[ 1 ]。以脊柱炎为主要病变者称为原发性AS，伴发反应性关节炎、银屑病、炎症性肠病等者称为继发性AS。在AS诊断的1961年罗马标准、1966年的纽约标准及其修改版中，放射学诊断都是重要的指标之一。

AS的发病确切机制尚不明确，自1973年Brewerton发现本病与HLA-B27强关联以来，激发了人们对本病的兴趣，以后确定了这种强关联存在于全球绝大多数群体内，编码B27抗原的等位基因以达16个，但仍未发现其中任何一个单独地与AS呈强关联[ 2 ]。近来很多学者深入研究了细胞因子在发病机制中的作用，这对影像学工作者进一步理解AS的发病过程和早期诊断方法学的探索提供有益的帮助。本文就AS的细胞因子的研究背景和影像学诊断现状作扼要综述。

一、        细胞因子在AS中的病理生理作用和意义

临床研究发现AS患者血清、关节液中单核细胞因子均有不同程度的增高。1979年Dayer等报道单核因子介导了关节组织的损伤；1995年Braun等[2 ]在CT引导下成功地在AS患者骶髂关节穿刺病变组织，发现其中有单核细胞增生和丰富的TNF-a及转化生长因子bmRNA表达，推测TNF-a来自病变局部单核细胞，并作出在该水平上AS和RA具有相同的发病机制的结论。

TNF-a：主要来源于单核-巨噬细胞系统，在软骨组织中，TNF-a选择性地抑制软骨胶原产生，抑制蛋白多糖的合成，同时促进其降解，与软骨破坏及滑膜炎有一定关系[ 4 ]。 Gratacos等[ 5]研究发现，AS患者血清TNF-a水平均较健康对照组升高。与包括ESR、CRP、血红蛋白、IgG、IgA、血小板记数、疼痛/晨僵（VAP/VAS）以及适合AS的健康评估表（HAQAS）等在内的疾病活动性指数具有相关性。有关研究也证实了AS患者关节病变组织中有丰富的TNF-a mRNA表达。Westacott等[ 6 ]报道，AS 患者关节滑液中TNF-a水平较健康组明显降低，同时也低于骨关节炎组水平，而临床上后者常有明显的骨质破坏，说明滑液中TNF-a水平增高是关节破坏严重程度的一个标志。

IL-6：在AS、白塞病患者血清中，IL-6水平较健康对照组明显升高[7]。AS患者血清中IL-6与疾病活动性指标（如C反应蛋白/红细胞沉降率等）相关性较强。Haussiau等[8]同时检测了AS、银屑病性关节炎、RA患者关节滑液和血清中的IL-6，发现滑液中IL-6的水平显著高于血清，说明IL-6的局部作用更强。

IL-1：在对69例AS患者及32例白塞病患者的临床研究中，患者与健康者血清中的IL-1没有明显差别[ 6]，提示IL-1对关节局部的作用更大。但Braun等[ 3]未检出AS患者骶髂关节病变组织中有IL-1mRNA表达。

二、         AS的影像学诊断

1，X线诊断：X线双侧骶髂关节正位片（骨盆平片）仍不失为AS的基本放射学检查手段。因为骨盆正位相除了可观察骶髂关节外，还可以显示双侧髋关节以及其它部位如耻骨联合、坐骨结节、髂嵴等情况，有利于了解更多的信息。对于不典型病例，还便于除外其它疾病，如腰椎、骶骨肿瘤以及致密性骨炎等。骶髂关节斜位片可较清晰地显示关节间隙，有利于AS诊断的确立。但由于骶髂关节结构复杂，加之周围组织结构重叠影响，X线片对AS的早期诊断意义有限[ 9]。

2，CT诊断：由于CT分辨率高，同时又避免了组织结构的重叠能够发现比较微小的病变，如囊性变、软骨下骨板硬化、侵蚀等，比X线片较有利于早期诊断[10 ]。

3，CT引导下骶髂关节穿刺活检：bollow等[ 11 ]通过CT定位导引下，采用无菌操作技术，穿刺骶髂关节，获取关节处的组织标本后，将标本进行组织学、病理学、分子生物学等检查，提供病理学诊断，并为发病机制的研究提供了手段。而对全身药物治疗不能耐受或抵抗者，局部注射皮质激素即可缓解症状，又可避免全身用药带来的副作用。另一方面，未分化脊柱关节病中，部分病人将发展为AS，故通过系列活检，可以了解AS的演变过程，有利于提高早期诊断水平。

4，MRI诊断：MRI不仅可提供关节形态学方面的信息，而且可以生理、病理的磁共振信号，可显示骨质的硬化、纤维化、骨髓及关节周围软组织的水肿、炎症及囊变等。早期诊断AS 的敏感性和特异性更进一步提高。Bollow等[ 9]通过185例儿童型AS的常规X线平片和MRI对照研究显示，早期AS的X线的检出率只有7.5%，而MRI可达34%，两者差异有高度统计学意义。Jevtic[ 10 ]用动态增强MRI检查可发现AS病变的活动性炎症区域。提示可以引导组织的采样用于病理学及免疫学检查。并可把AS的炎症程度量化，有利于炎症的活动度、炎症程度及疗效的比较。加上其不存在放射性损伤，使MRI成为目前临床早期AS诊断和随访的最佳影像学手段。

总之，仅管影像学检查是目前临床诊断AS的必要方法之一，但毕竟也是主要基于于形态学诊断范畴，而真正做到早期、正确诊断，还需要结合病理学、免疫学诊断。特别是发病机制的阐明更依赖于免疫学和分子生物学的深入研究。近年来，已有学者开始结合影像学工具对AS进行研究[12]，如在CT引导下组织活检，将采样组织进行病理学、组织学、免疫学等研究，同时进行关节内给药治疗，这给放射学者开启了大有前途的科研思路。 

附：学习临床免疫学后的感想（上文为本人博士研究生期间的作业，指导老师：李大金教授，2000年）

通过感染免疫、变态反应、自身免疫病、肿瘤免疫和移植免疫、免疫药理等应用性基础免疫学的学习，理解免疫系统功能失调或病理条件下的应答特点和对临床疾病进行免疫干预的原理。通过学习生殖免疫、呼吸系统免疫及风湿性疾病等学习，理解了相应免疫学防治方法。总之，通过临床免疫学的学习，扩大了知识面，拓宽了结合影像医学进行科研的思路，例如，如何结合免疫学知识提高疾病的早期诊断，如何利用免疫学干预提高某些疾病介入放射学治疗的疗效，等等。为日后的临床工作和研究提供了一定的知识储备。最后谢谢所有在科研和教学默默奉献的老师的帮助。

参考文献

1.       Khan MA.Ankylosing spondylitis:clinical features.In :klippel JH,Dieppe PA,eds.Rheumatology.2nd ed.London:Mosby,1998,16:1.

2.       Thorsby E.HLA associated diseases.Hum Immunol,1997,53:1.

3.       Braun J,Bollw M,Neure L et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization tenchniques the examination of  sacroiliac joint  biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis.Arthritis Rheum,1995,38:499-505.

4.       Saklatvala J.Tumour necrosis factor alpha stimulates resorption and inhibits synthesis of protcoglycan in cartilage.Nature,1986,322:547-549.

5.       Gratacos J,Myrry KJ,Luyrink L,et al.Serum  cytokines(IL-6,TNF,IL-1,IFN-r)in ankylosing spindylitis.Br J Rheumatol.1994,33:927-931.

6.       Westacott CI,Whicher JT,Barness IC,et al.Synovial fluid concentration of different cytokines in rheumatic disease.Ann rheumdis,1990,49:676-681.

7.       Mege JL,Dilsen N,Sanguedolce V,et al.Overproduction of monocyte derived tumour necrosis factor a,interleukin(IL)-6,IL-8 and increased neutrophil superoxide generation in Beheet’s disease:a comparative study with familial Mediterranean fever and healthy subjects.J Rheumatol,1993,20:1544-1549.

8.       Haussian FA,Devogelaer JP, van Damme J,et al.Interleukin-6 in synovial fluid and serum of patients with rheumatoid arthritis and other inflammatory arthritides.Arthritis Rheum,1988,31:784-788.

9.       Bollow M, Braun J, Biedermann T, et al. Use of contrast-enhanced MR imaging to detect sacroiliitis in children. Skeletal Radiol 1998,27(11):606-16.

10.   Jevtic V, Rozman B, Kos-Golja M,et al. MR imaging in seronegative spondyloarthritis. Radiologe 1996 ,36(8):624-31

11.   Bollow M,Braun J,Taupitz M,et al.CT-guideed intraarticular corticosteroid injection into the sacroiliac joint in patients with spondyloarthropathy:indication and follow-up with contrast-enhanced MRI.J Computer Assisted Tomigraghy.1996,20:512-521.

12.   Bollow M, Fischer T, Reisshauer H,et al. Quantitative analyses of sacroiliac biopsies in spondyloarthropathies: T cells and macrophages predominate in early and active sacroiliitis- cellularity correlates with the degree of enhancement detected by magnetic resonance. Ann Rheum Dis 2000 ,59(2):135-40.